L'odeur flotte des bords de route occupés, des casiers à viande cassés et des scènes de crime macabres; c'est la puanteur caractéristique de la chair pourrie. Malgré son arôme putride, le composé chimique peut servir un objectif important dans le corps humain vivant, selon de nouvelles recherches.
Le composé, connu sous le nom de putrescine, actionne un interrupteur dans certaines cellules immunitaires qui les aide à engloutir les tissus morts dans le corps, selon une nouvelle étude publiée en ligne le 30 janvier dans la revue Cell Metabolism. Cela, à son tour, pourrait aider le corps à conjurer les maladies cardiaques.
Les auteurs ont étudié à la fois des cellules humaines et de souris, ainsi que des souris vivantes, pour révéler comment ces cellules immunitaires croquantes, appelées macrophages, concoctent de la putrescine à partir des restes digérés tourbillonnant dans leur ventre.
Si leur approvisionnement en putrescine est court, les macrophages ont du mal à consommer des cellules supplémentaires, laissant les cadavres s'accumuler, se décomposer et suinter des substances nocives dans le corps. Les tissus morts qui fuient des substances toxiques peuvent déclencher une inflammation et contribuer à des maladies, notamment l'athérosclérose, dans lesquelles des plaques graisseuses s'accumulent dans les artères et peuvent éclater, déclenchant des crises cardiaques ou des accidents vasculaires cérébraux.
Ces cellules «nécrotiques» qui fuient sont «vraiment la marque de ce qui distingue les lésions athersclérotiques relativement bénignes de celles qui causent la maladie», auteur principal, le Dr Ira Tabas, professeur de pathologie et de biologie cellulaire au Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, a déclaré Live Science. La putrescine n'est qu'un membre de l'équipe d'entretien ménager de l'organisme, mais comprendre son rôle dans le nettoyage cellulaire pourrait un jour aider les médecins à traiter l'athérosclérose et de nombreux autres maux, tels que les maladies auto-immunes et le cancer, a ajouté Tabas.
"La capacité des macrophages à manger plusieurs cellules mortes chacune est très, très importante pour éviter ces problèmes", a-t-il déclaré. On estime que des milliards, sinon des milliers de milliards de cellules meurent chaque jour dans notre corps, faisant du nettoyage des cadavres un élément absolument essentiel de notre santé quotidienne. "La base de cette étude était de comprendre ce qui se passe après avoir mangé sa première cellule morte", a déclaré Tabas.
Un buffet de cadavres
Le processus d'élimination des cellules mortes du corps est appelé efférocytose, un terme dérivé de la phrase latine «porter à la tombe», selon un communiqué décrivant la nouvelle étude. Les macrophages excellent pour engloutir et digérer les cadavres cellulaires. D'autres cellules aident à éliminer les tissus mourants et malades si nécessaire, mais les macrophages gagnent leur vie en engloutissant les débris cellulaires.
Un macrophage individuel doit souvent nettoyer des dizaines de cellules, sinon plus, pour que l'efférocytose se déroule correctement, a déclaré le Dr Nicholas Leeper, professeur de chirurgie vasculaire à la Stanford University School of Medicine qui n'était pas impliqué dans l'étude. Mais personne ne savait comment un seul macrophage pouvait supporter une telle charge de travail. "Cela a toujours été un mystère", a-t-il déclaré.
Éclaircir ce mystère pourrait être essentiel pour traiter les personnes atteintes d'athérosclérose, a déclaré Leeper à Live Science. Des preuves suggèrent que l'efférocytose devient défectueuse dans les artères malades, laissant les plaques de montage devenir instables et qui fuient, selon une revue de 2017 dans la revue Circulation. Une fois la plaque rompue, les protéines séquestrées à l'intérieur de la structure éclatent et signalent une armée de plaquettes à assembler sur le site. Les plaquettes perçoivent la rupture comme une plaie qui doit coaguler, mais en fait, les plaquettes elles-mêmes finissent par obstruer l'artère, entraînant un accident vasculaire cérébral, une crise cardiaque ou un arrêt cardiaque soudain, a déclaré Tabas.
"C'est le bouchon plaquettaire qui fait notre affaire", a noté Tabas. Rétablir l'efférocytose à des niveaux sains pourrait théoriquement empêcher la mort des tissus et la rupture de la plaque, mais les scientifiques doivent d'abord comprendre comment les macrophages pleinement fonctionnels consomment autant de cellules.
Tabas et ses collègues ont donc organisé un dîner pour les macrophages humains, avec un buffet de cellules mortes.
Pour saisir un repas, les macrophages utilisent une protéine appelée Rac1 pour construire des filaments filaires qui s'étendent à partir de leur corps cellulaire. Les filaments s'accrochent aux cadavres cellulaires et les enroulent dans le macrophage, où les cellules décédées sont ensuite décomposées en leurs composants. En consommant cette collation, le macrophage digère également certaines de ses propres protéines Rac1. L'équipe Rac1 doit être revitalisée avant que le macrophage puisse prendre un autre repas, a constaté l'équipe - mais d'abord, la cellule a besoin de quelque chose pour attiser son appétit.
Il s'avère que le premier repas dévoré par un macrophage aide à inciter la cellule à manger de plus en plus. Les protéines des cellules mortes se décomposent en acides aminés individuels, dont un appelé arginine. Une enzyme absorbe l'arginine, la transforme en une molécule appelée ornithine, puis transmet ce produit à une deuxième enzyme. L'ornithine est transformée en putrescine, qui, à son tour, déclenche une réaction en chaîne qui pousse tout Rac1 restant à basculer en surmultipliée et à construire des filaments plus efficacement qu'auparavant. La Rac1 montée en puissance permet au macrophage d'aller chercher plus de nourriture.
Exploiter les macrophages affamés
L'équipe a essayé de bloquer la production de putrescine dans les macrophages humains et souris et a constaté que les cellules ne pouvaient plus consommer plusieurs repas en une seule séance. Les chercheurs se sont demandé comment de faibles niveaux de putrescine pouvaient contribuer à l'athérosclérose. Dans un modèle murin de la maladie, l'équipe a découvert que les animaux présentant des symptômes avancés n'avaient pas de composant clé dans la chaîne de production de putrescine: l'enzyme qui transforme l'arginine en ornithine, connue sous le nom d'arginase-1.
Afin de traiter les animaux, l'équipe a ajouté de faibles doses de putrescine directement à l'eau potable des animaux. (Lorsqu'il est dissous et administré à faible dose, le composé super-puant ne dégage plus d'odeur désagréable.) Après le traitement, les macrophages de la souris semblent consommer les cellules plus efficacement et les plaques des animaux commencent à rétrécir.
Pour relier les points des souris aux humains, l'équipe a également échantillonné des macrophages de personnes atteintes d'athérosclérose précoce et avancée et a noté un schéma similaire: les macrophages de ceux atteints de la maladie la plus avancée étaient équipés de moins d'arginase-1. Étant donné que la formation de putrescine fonctionne de manière très similaire chez la souris et l'homme, théoriquement, les traitements qui manipulent cette formation pourraient traiter l'athérosclérose.
"Je ne pousserais pas la putrescine en tant que traitement", en particulier, mais d'autres thérapies pourraient être développées pour stimuler l'efférocytose par d'autres moyens, a déclaré Tabas. À fortes doses, la putrescine peut être toxique pour les personnes et les animaux et provoquer une détresse gastro-intestinale, a-t-il déclaré. L'essentiel est que l'efférocytose, lorsqu'elle se déroule correctement, aide à maintenir la santé humaine et à prévenir les maladies, a déclaré Tabas.
Il est possible que "l'on puisse conduire la conversion des cellules vers une situation qui induirait plus d'efférocytose et de réparation des artères endommagées", a déclaré le Dr Ira Goldberg, directeur de la Division d'endocrinologie, diabète et métabolisme à la NYU Langone Health. La science dans un e-mail. "Plus important encore, ce processus est susceptible d'être similaire à celui qui se produit dans d'autres situations que la mort cellulaire", a déclaré Goldberg, qui n'était pas impliqué dans la nouvelle étude.
Par exemple, la recherche suggère que l'efférocytose va mal dans les maladies auto-immunes comme le lupus, dans lesquelles les cellules mortes s'accumulent dans les ganglions lymphatiques et perturbent la fonction des cellules immunitaires. Les cellules cancéreuses évitent d'être mangées par les macrophages en envoyant des signaux dits «ne me mangent pas», donc stimuler l'efférocytose sur les sites tumoraux pourrait servir de forme ciblée de traitement du cancer. Pour l'instant, cependant, un aperçu de l'efférocytose pourrait marquer une "avancée majeure" dans le traitement des maladies cardiaques, a déclaré Leeper.
"L'importance d'une voie liée aux maladies cardiovasculaires ne peut pas être surestimée ... Fondamentalement, tous les adultes dans le monde occidental ont une sorte d'athérosclérose", a déclaré Leeper. Les fléaux peuvent commencer à se développer dès l'adolescence, a-t-il déclaré. Leeper lui-même a récemment développé un médicament qui aide les macrophages à reconnaître et à manger les cellules mourantes chez les souris atteintes d'athérosclérose. Alors que les scientifiques continuent de découvrir les diverses réactions chimiques impliquées dans l'efférocytose, les développeurs de médicaments peuvent apprendre à promouvoir le processus grâce à diverses thérapies.
Leeper a déclaré que la ligne de recherche pourrait un jour aboutir à des traitements pour "plusieurs des meilleurs tueurs du monde".
